Tehnologia AI a ajutat cercetătorii de la MIT și de la Universitatea McMaster să identifice un nou antibiotic numit abaucin, eficient împotriva Acinetobacter baumannii, o bacterie transportată în spital, rezistentă la medicamente. Medicamentul, descoperit printr-un model de învățare automată, este semnificativ datorită eficacității sale cu spectru îngust și mecanismului unic de perturbare a traficului de lipoproteine în celulele bacteriene.
Algoritmul de învățare automată a identificat un compus care ucide Acinetobacter baumannii, o bacterie care pândește în multe spitale.
Folosind un algoritm de inteligență artificială, cercetătorii de la MIT și de la Universitatea McMaster au identificat un nou antibiotic care poate ucide un tip de bacterii care sunt responsabile pentru multe infecții rezistente la medicamente.
Dacă este dezvoltat pentru utilizare la pacienți, medicamentul ar putea ajuta la combatere Acinetobacter baumanniiA
” data-gt-translate-attributes=”[{[{„atribut”:”data-cmtooltip”, „format”:”html”}]”>specie bacteriilor care se găsesc adesea în spitale și care pot duce la pneumonie, meningită și alte infecții grave. Microbul este, de asemenea, o cauză principală a infecțiilor la soldații răniți din Irak și Afganistan.
„Acinetobacter poate supraviețui pe clanțe și echipamente ale spitalelor pentru perioade lungi de timp și poate prelua genele de rezistență la antibiotice din mediul său. Este foarte comun acum să găsești A. baumannii izolate care sunt rezistente la aproape orice antibiotic”, spune Jonathan Stokes, un fost
” data-gt-translate-attributes=”[{[{„atribut”:”data-cmtooltip”, „format”:”html”}]”>MIT postdoc, care este acum profesor asistent de biochimie și științe biomedicale la Universitatea McMaster.
Cercetătorii au identificat noul medicament dintr-o bibliotecă de aproape 7.000 de potențiali compuși de droguri folosind un model de învățare automată pe care l-au instruit pentru a evalua dacă un compus chimic va inhiba creșterea A. baumannii.
Folosind un algoritm de inteligență artificială, cercetătorii de la MIT și de la Universitatea McMaster au identificat un nou antibiotic care poate ucide un tip de bacterie (Acinetobacter baumannii, roz) care este responsabilă de multe infecții rezistente la medicamente. Credit: Christine Daniloff/MIT; Imaginea Acinetobacter baumannii prin amabilitatea CDC
„Această descoperire susține și mai mult premisa că AI poate accelera și extinde în mod semnificativ căutarea de noi antibiotice”, spune James Collins, profesor Termeer de Inginerie Medicală și Știință la Institutul de Inginerie Medicală și Știință (IMES) și Departamentul de Inginerie Biologică al MIT. „Sunt încântat că această lucrare arată că putem folosi AI pentru a ajuta la combaterea agenților patogeni problematici, cum ar fi A. baumannii.”
Collins și Stokes sunt autorii seniori ai noului studiu, care a fost publicat pe 25 mai în jurnal Natură Biologie Chimică. Autorii principali ai lucrării sunt studenții absolvenți ai Universității McMaster, Gary Liu și Denise Catacutan, și Khushi Rathod, recent absolvent al lui McMaster.
Descoperirea drogului
În ultimele câteva decenii, multe bacterii patogene au devenit din ce în ce mai rezistente la antibioticele existente, în timp ce foarte puține antibiotice noi au fost dezvoltate.
Cu câțiva ani în urmă, Collins, Stokes și profesorul MIT Regina Barzilay (care este și autorul noului studiu), și-au propus să combată această problemă în creștere prin utilizarea
” data-gt-translate-attributes=”[{[{„atribut”:”data-cmtooltip”, „format”:”html”}]”>învățare automată, un tip de inteligență artificială care poate învăța să recunoască tipare în cantități mari de date. Collins și Barzilay, care co-directează Clinica Abdul Latif Jameel de la MIT pentru învățarea automată în sănătate, au sperat că această abordare ar putea fi utilizată pentru a identifica noi antibiotice ale căror structuri chimice sunt diferite de orice medicamente existente.
În demonstrația lor inițială, cercetătorii au antrenat un algoritm de învățare automată pentru a identifica structurile chimice care ar putea inhiba creșterea E coli. Într-un ecran de peste 100 de milioane de compuși, acel algoritm a produs o moleculă pe care cercetătorii au numit-o halicină, după sistemul fictiv de inteligență artificială din „2001: A Space Odyssey”. Această moleculă, au arătat ei, ar putea ucide nu numai E coli dar alte câteva specii bacteriene care sunt rezistente la tratament.
„După acea lucrare, când am arătat că aceste abordări de învățare automată pot funcționa bine pentru sarcini complexe de descoperire a antibioticelor, ne-am îndreptat atenția către ceea ce eu percep a fi inamicul public nr. 1 pentru infecțiile bacteriene rezistente la multidrog, care este Acinetobacter”, spune Stokes.
Pentru a obține date de antrenament pentru modelul lor computațional, cercetătorii au expus mai întâi A. baumannii crescut într-un vas de laborator până la aproximativ 7.500 de compuși chimici diferiți pentru a vedea care dintre ei ar putea inhiba creșterea microbilor. Apoi au introdus structura fiecărei molecule în model. De asemenea, au spus modelului dacă fiecare structură ar putea inhiba creșterea bacteriilor sau nu. Acest lucru a permis algoritmului să învețe caracteristicile chimice asociate cu inhibarea creșterii.
Odată ce modelul a fost antrenat, cercetătorii l-au folosit pentru a analiza un set de 6.680 de compuși pe care nu i-a văzut până acum, provenind de la Drug Repurposing Hub de la Broad Institute. Această analiză, care a durat mai puțin de două ore, a dat câteva sute de rezultate de top. Dintre acestea, cercetătorii au ales 240 pentru a testa experimental în laborator, concentrându-se pe compuși cu structuri diferite de cele ale antibioticelor sau molecule existente din datele de antrenament.
Aceste teste au dat nouă antibiotice, inclusiv unul foarte puternic. Acest compus, care a fost explorat inițial ca un potențial medicament pentru diabet, s-a dovedit a fi extrem de eficient la ucidere A. baumannii dar nu a avut efect asupra altor specii de bacterii inclusiv Pseudomonas aeruginosa, Staphylococcus aureusși rezistent la carbapenem Enterobacteriaceae.
Această capacitate de ucidere cu „spectru îngust” este o caracteristică de dorit pentru antibiotice, deoarece minimizează riscul ca bacteriile să răspândească rapid rezistența împotriva medicamentului. Un alt avantaj este că medicamentul ar scuti probabil bacteriile benefice care trăiesc în intestinul uman și ar ajuta la suprimarea infecțiilor oportuniste, cum ar fi Clostridium difficile.
„Adesea, antibioticele trebuie administrate sistemic, iar ultimul lucru pe care vrei să-l faci este să provoci disbioză semnificativă și să deschizi acești pacienți deja bolnavi la infecții secundare”, spune Stokes.
Un mecanism nou
În studiile efectuate pe șoareci, cercetătorii au arătat că medicamentul, pe care l-au numit abaucin, ar putea trata infecțiile rănilor cauzate de A. baumannii. Ei au arătat, de asemenea, în teste de laborator, că funcționează împotriva unei varietăți de medicamente rezistente A. baumannii tulpini izolate de la pacienţi umani.
Experimente suplimentare au arătat că medicamentul ucide celulele interferând cu un proces cunoscut sub numele de trafic de lipoproteine, pe care celulele îl folosesc pentru a transporta proteinele din interiorul celulei către învelișul celulei. Mai exact, medicamentul pare să inhibe LolE, o proteină implicată în acest proces.
Toate bacteriile Gram-negative exprimă această enzimă, așa că cercetătorii au fost surprinși să descopere că abaucina este atât de selectivă în țintire. A. baumannii. Ei emit ipoteza că diferențe ușoare în modul A. baumannii îndeplinește această sarcină ar putea explica selectivitatea medicamentului.
„Nu am finalizat încă achiziția de date experimentale, dar credem că asta se datorează A. baumannii traficul de lipoproteine este puțin diferit față de alte specii Gram-negative. Credem că de aceea obținem această activitate cu spectru îngust”, spune Stokes.
Laboratorul Stokes lucrează acum cu alți cercetători de la McMaster pentru a optimiza proprietățile medicinale ale compusului, în speranța de a-l dezvolta pentru a-l utiliza eventual la pacienți.
Cercetătorii intenționează, de asemenea, să folosească abordarea lor de modelare pentru a identifica potențialele antibiotice pentru alte tipuri de infecții rezistente la medicamente, inclusiv cele cauzate de Staphylococcus aureus și Pseudomonas aeruginosa.
Referință: „Descoperirea ghidată de învățare profundă a unui antibiotic care vizează Acinetobacter baumannii” de Gary Liu, Denise B. Catacutan, Khushi Rathod, Kyle Swanson, Wengong Jin, Jody C. Mohammed, Anush Chiappino-Pepe, Saad A. Syed, Meghan Fragis , Kenneth Rachwalski, Jakob Magolan, Michael G. Surette, Brian K. Coombes, Tommi Jaakkola, Regina Barzilay, James J. Collins și Jonathan M. Stokes, 25 mai 2023, Natură Biologie Chimică.
DOI: 10.1038/s41589-023-01349-8
Cercetarea a fost finanțată de David Braley Center for Antibiotic Discovery, Weston Family Foundation, Audacious Project, C3.ai Digital Transformation Institute, Abdul Latif Jameel Clinic for Machine Learning in Health, DTRA Discovery of Medical Countermesures Against New and Programul Amenințări emergente,
” data-gt-translate-attributes=”[{[{„atribut”:”data-cmtooltip”, „format”:”html”}]”>DARPA Programul Accelerated Molecular Discovery, Institutul Canadien de Cercetare în Sănătate, Genome Canada, Facultatea de Științe ale Sănătății a Universității McMaster, Familia Boris, o bursă Marshall și programul Departamentului de Cercetare Biologică și de Mediu al Energiei.
